Un estudio de proteómica identifica la remodelación del ubiquitoma y el NEDDiloma hepáticos como una característica distintiva de la enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica (MASLD)
Un estudio de proteómica identifica la remodelación del ubiquitoma y el NEDDiloma hepáticos como una característica distintiva de la enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica (MASLD)
Un nuevo estudio liderado por investigadores e investigadoras de CIC bioGUNE y del IIS Biobizkaia, publicado en npj Gut and Liver (Nature Portfolio), revela una firma distintiva de modificaciones postraduccionales (PTM) que involucra a la ubiquitina y a la molécula similar a la ubiquitina NEDD8 en la enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica (MASLD).
Estos hallazgos profundizan nuestra comprensión de la fisiopatología de la enfermedad y abren nuevas vías para el desarrollo de estrategias terapéuticas dirigidas.
La enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica (MASLD), anteriormente conocida como enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), es hoy en día la causa más común de enfermedad hepática crónica y la principal causa de morbilidad y mortalidad hepática en todo el mundo. Los desafíos ambientales del entorno hepático enriquecido en lípidos que se observan en la MASLD están asociados con una reestructuración dinámica y rápida del proteoma hepático.
En este estudio, los investigadores e investigadoras demostraron que estas respuestas rápidas del proteoma hepático a los desafíos ambientales observados en la MASLD están asociadas con alteraciones en los patrones de modificaciones postraduccionales de proteínas (PTMs), en particular aquellas mediadas por la ubiquitina y el péptido similar a la ubiquitina, NEDD8.
Utilizando técnicas avanzadas de proteómica basadas en espectrometría de masas y modelos de ratón transgénico con reporteros, el equipo — en colaboración con Ugo Mayor, la Plataforma de Proteómica SGIKER de la EHU, y con la participación clave de Rosa Barrio (investigadora principal) y Félix Elortza (responsable de la Plataforma de Proteómica) de CIC bioGUNE, miembro de BRTA, y del CIBERehd — identificó con éxito el conjunto de proteínas ubiquitinadas y NEDDiladas que se expresan diferencialmente en el hígado de un modelo murino de MASLD inducido por dieta.
La espectrometría de masas cuantitativa permitió identificar más de 1,400 proteínas ubiquitinadas, de las cuales más de 600 mostraron alteraciones significativas en la MASLD. Las proteínas ubiquitinadas estaban enriquecidas en procesos relacionados con el retículo endoplásmico y el metabolismo lipídico peroxisomal, mientras que los objetivos NEDDilados se localizaron principalmente en vías mitocondriales. El análisis proteómico reveló un deterioro en la función del proteasoma, estrés del retículo endoplásmico y disfunción mitocondrial, lo que sugiere que la desregulación de las modificaciones postraduccionales tipo ubiquitina desempeña un papel crítico en la MASLD.
“La identificación de proteínas modificadas por ubiquitina y NEDD8 cuya expresión se altera específicamente en la MASLD es el primer paso para explorar futuras estrategias terapéuticas basadas en dirigirse a estas modificaciones postraduccionales tipo ubiquitina,” explican las doctoras Malu Martínez-Chantar y Teresa Cardoso Delgado, investigadoras que participaron en la coordinación de este trabajo. “Hoy en día, es posible perfilar las modificaciones postraduccionales tipo ubiquitina en el hígado gracias a los avances de la tecnología de espectrometría de masas combinados con el uso de modelos de ratón transgénico diseñados específicamente para marcar con biotina las proteínas que han sido modificadas mediante la unión covalente de péptidos de ubiquitina y NEDD8.”
Fotografía de: © Figura creada utilizando Biorender.
Referencia: Teresa C. Delgado, Benoît Lectez, Marina Serrano-Maciá, Fernando Lopitz-Otsoa, Leire Uraga-Gracianteparaluceta, Ibon Martínez-Arranz, Jesús M. Arizmendi, Kerman Aloria, Mikel Azkargorta, Félix Elortza, James D. Sutherland, Rosa Barrio, Ugo Mayor & María Luz Martínez-Chantar. Rearrangement of the liver ubiquitome and NEDDylome in metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease. npj Gut Liver. DOI: 10.1038/s44355-025-00032-0.
Sobre CIC bioGUNE
El Centro de Investigación bioGUNE, miembro del Basque Research & Technology Alliance (BRTA), con sede en el Parque Científico Tecnológico de Bizkaia, es una organización de investigación biomédica que desarrolla investigación de vanguardia en la interfaz entre la biología estructural, molecular y celular, con especial atención en el estudio de las bases moleculares de la enfermedad, para ser utilizada en el desarrollo de nuevos métodos de diagnóstico y terapias avanzadas.
Sobre BRTA
BRTA es una alianza formada por 4 centros de investigación colaborativa (CIC bioGUNE, CIC nanoGUNE, CIC biomaGUNE y CIC energiGUNE) y 13 centros tecnológicos (Azterlan, Azti, Ceit, Cidetec, Gaiker, Ideko, Ikerlan, Leartiker, Lortek, Neiker, Tecnalia, Tekniker y Vicomtech) que tienen el objetivo de desarrollar soluciones tecnológicas avanzadas para el tejido empresarial vasco.
Con el apoyo del Gobierno Vasco, el Grupo SPRI y las Diputaciones forales de los tres territorios, la alianza busca impulsar la colaboración entre los centros que la integran, reforzar las condiciones para generar y transmitir conocimiento a las empresas con la intención de contribuir a su competitividad y proyectar la capacidad científico-tecnológica vasca en el exterior.
BRTA cuenta con una plantilla de 3.500 profesionales, ejecuta el 22% de la inversión en I+D de Euskadi, registra una facturación anual superior a los 300 millones de euros y genera 100 patentes europeas e internacionales al año.