Un estudio internacional liderado por CIC bioGUNE identifica mecanismos clave de una enzima implicada en una enfermedad metabólica minoritaria
Un estudio internacional liderado por CIC bioGUNE identifica mecanismos clave de una enzima implicada en una enfermedad metabólica minoritaria
El trabajo de investigación, publicado en The FEBS Journal, mejora la comprensión de la homocistinuria clásica, un trastorno hereditario del metabolismo, y propone nuevas vías terapéuticas potenciales.
Un equipo internacional de investigación, coordinado por los grupos de Enfermedades Hepáticas y de Química Computacional del centro de investigación CIC bioGUNE, miembro de BRTA, ha publicado en la revista científica The FEBS Journal un estudio que mejora significativamente el conocimiento sobre una enfermedad metabólica hereditaria poco frecuente: la homocistinuria clásica.
Este trastorno, de base genética, impide una correcta eliminación de la homocisteína, un aminoácido que, en concentraciones elevadas, puede provocar complicaciones en diferentes órganos y sistemas del cuerpo humano, incluyendo el sistema vascular, el sistema nervioso, los ojos y el esqueleto.
La investigación se ha centrado en una mutación específica, denominada R336C, que afecta a la enzima cistationina beta-sintasa (CBS), esencial para metabolizar la homocisteína. El estudio revela que, al contrario de lo que se asumía hasta el momento, esta variante preserva prácticamente intacta la estructura general de la enzima, pero presenta una flexibilidad anómala que reduce de forma importante su capacidad para llevar a cabo su función biológica, lo que contribuye a la acumulación del aminoácido en el organismo.
Uno de los principales hallazgos del equipo ha sido revelar cómo la mutación desencadena una cascada de sutiles cambios estructurales que se propagan a larga distancia, desde su entorno inmediato hasta los aminoácidos que rodean al cofactor piridoxal fosfato (PLP, un derivado de la vitamina B6), esencial para la actividad enzimática. En lugar de estabilizar su forma funcional, la enzima mutada tiende a interrumpir la comunicación entre el cofactor y el sitio catalítico, favoreciendo una conformación inactiva. Esto explica su pérdida de eficiencia catalítica sin que la estructura tridimensional global de la proteína se vea alterada.
Asimismo, se ha observado que esta mutación altera la movilidad intrínseca del llamado módulo Bateman, una región de la enzima clave para su regulación. Aunque la enzima mutada sigue siendo capaz de ensamblarse correctamente, sus cambios dinámicos tienden a dificultar el acceso de los sustratos a la cavidad donde tiene lugar la reacción química que debe catalizar.
El estudio, en el que también han participado profesionales de la red de investigación biomédica CIBERehd, la Universidad de Qatar y la Universidad de Verona, abre la puerta a nuevas estrategias terapéuticas para personas afectadas por esta patología.
“Este estudio proporciona una de las escasas estructuras tridimensionales de un mutante de la enzima CBS humana que se han conseguido elucidar hasta el momento. La información obtenida es relevante porque explica las causas de la disfunción catalítica de la variante R336C, una de las más de 200 mutaciones patogénicas descritas hasta hoy. Nuestro trabajo aporta una explicación diferente a propuestas anteriores que atribuían a la mutación un efecto desnaturalizante (pérdida de la estructura tridimensional), y la incapacidad de que la enzima mutada alojase el cofactor PLP en su sitio catalítico. Nuestros nuevos datos explican por qué estos pacientes no responden bien a tratamientos basados en la suplementación con piridoxina (vitamina B6) y sugieren qué estrategias terapéuticas podrían ser eficaces en portadores de esta alteración genómica. Entre las posibles vías de intervención identificadas se encuentran el diseño de fármacos que restablezcan la comunicación entre la enzima y el cofactor PLP, y terapias personalizadas dirigidas a restablecer la dinámica del módulo Bateman que regula el acceso de los sustratos al interior de la cavidad catalítica”, explica Dr. Luis Alfonso Martínez de la Cruz, investigador principal asociado del grupo de Enfermedades Hepáticas en CIC bioGUNE.
Esta investigación subraya la importancia de la colaboración científica internacional y del estudio detallado de enfermedades poco frecuentes para seguir avanzando hacia una medicina más personalizada y efectiva.
Referencia: Carolina Conter, Reyes Núñez-Franco, Duaa Walid Al-Sadeq, Carmen Fernández-Rodríguez, Naroa Goikoetxea-Usandizaga, Gheyath K. Nasrallah, Michail Nomikos, Maria Luz Martínez-Chantar, Alessandra Astegno, Gonzalo Jiménez-Osés and Luis Alfonso Martínez-Cruz. The disease-linked R336C mutation in cystathionine β-synthase disrupts communication with the PLP cofactor yet maintains the enzyme’s overall structural integrity. FEBS J. DOI: 10.1111/febs.70116.
Sobre CIC bioGUNE
El Centro de Investigación bioGUNE, miembro del Basque Research & Technology Alliance (BRTA), con sede en el Parque Científico Tecnológico de Bizkaia, es una organización de investigación biomédica que desarrolla investigación de vanguardia en la interfaz entre la biología estructural, molecular y celular, con especial atención en el estudio de las bases moleculares de la enfermedad, para ser utilizada en el desarrollo de nuevos métodos de diagnóstico y terapias avanzadas.
Sobre BRTA
BRTA es una alianza formada por 4 centros de investigación colaborativa (CIC bioGUNE, CIC nanoGUNE, CIC biomaGUNE y CIC energiGUNE) y 13 centros tecnológicos (Azterlan, Azti, Ceit, Cidetec, Gaiker, Ideko, Ikerlan, Leartiker, Lortek, Neiker, Tecnalia, Tekniker y Vicomtech) que tienen el objetivo de desarrollar soluciones tecnológicas avanzadas para el tejido empresarial vasco.
Con el apoyo del Gobierno Vasco, el Grupo SPRI y las Diputaciones forales de los tres territorios, la alianza busca impulsar la colaboración entre los centros que la integran, reforzar las condiciones para generar y transmitir conocimiento a las empresas con la intención de contribuir a su competitividad y proyectar la capacidad científico-tecnológica vasca en el exterior.
BRTA cuenta con una plantilla de 3.500 profesionales, ejecuta el 22% de la inversión en I+D de Euskadi, registra una facturación anual superior a los 300 millones de euros y genera 100 patentes europeas e internacionales al año.