Instituto de Salud Carlos III

Fondo Europeo de Desarrollo Regional

 

 

 
Titulo: Mejora del diagnóstico y comprensión de los mecanismos de la hipomanesemia rara en pacientes con mutaciones CNNM2 (FIGHT‐CNNM2)
Referencia proyecto: AC19/00073
Importe concedido: 99.946€

El proyecto general se centra en la mejora del diagnóstico y la comprensión de las patologías asociadas a la disfunción del factor homeostático de transporte de magnesio CNNM2, mediante la integración de técnicas estructurales, funcionales y bioquímicas. Nuestra red internacional abordará los siguientes objetivos: 1) Diagnóstico CNNM2: desarrollo de un nuevo protocolo de fenotipado sistemático de paccientes CNNM2. Almacenamiento en biobanco de stem cells derivadas de pacientes. 2) Estructura de CNNM2. Elucidación de la estructura 3D de la proteína CNNM2 y su interactoma (conjunto de proteínas interaccionantes), para comprender el impacto de mutaciones de pacientes en el plegamiento y función de la proteína; 3) Interactoma CNNM2: Mapeo del interactoma completo de CNNM2 mediante técnicas de proteómica. Estudio del papel de las proteínas interaccionantes en la función de CNNM2; 4) Función de CNNM2 Function. Elucidación de la función biológica de CNNM2 empleando modelos celulares, tisulares y animales avanzados, para comprender la disfunción en el transporte de magnesio en pacientes que portan mutaciones en CNNM2.

Nuestro laboratorio lidera el objetivo‐2, enfocado a aportar las bases estructurales para el desarrollo futuro de moléculas que modulen la actividad de CNNM2.

 

Titulo: Mch20: Detecting liver damage through urine
Referencia proyecto: DTS20/00138
Importe concedido: 94.600€

La sociedad se enfrenta a la epidemia de las patologías hepáticas, extendiéndose y afectando a 1700M de personas si consideramos solamente la enfermedad del hígado graso no alcohólica (EHGNA). La gestión de las patologías, frecuentemente asintomáticas, presenta un desafio ante la falta de análisis rutinarios eficaces. La determinación de las transaminasas en suero es el método empleado, el cual se puede hacer por rutina debido a su bajo coste pero presenta una tasa de falsos negativos del 80%, Aunque se hacen 30M de análisis al año pocos de ellos ofrecen información útil. Por otro lado el gold-standard consiste en biopsia: elevado coste, necesario personal especializado y un riesgo para el paciente. Los métodos alternativos que se están desarrollando. presentan la limitación del coste, por lo que no pueden ser usados de rutina. La carga socioeconómica de la EHGNA se ha estimado en alrededor de 2M de muertes al año y 65M € solamente en Europa y EEUU.

Para hacer frente al problema en el Liver Disease Lab se ha caracterizado la presencia de un blomarcador en prina que aparece cuando el daño hepático ocurre, incluso en las etapas más tempranas de la enfermedad. La prool-of concept ha prevalidado su presencia en alrededor de 300 muestras animales y humanas. En base a su detección mediante un anticuerpo específico, vamos a desarrollar un poini-o£care (POC) que permitirá identificar patologías hepáticas con una sola muestra de orina de manera no invasiva, fácil de usar y efectiva, Consistirá en un ensayo de flujo lateral basado en una membrana de nitrocelulosa y un anticuerpo conjugado a esferas fuorescentes, permitiendo incluso cuantificar la presencia del marcador. Mch20 puede tener un gran impacto en la gestión clínica mejorando sobre todo la estratificación de pacientes.

 
Titulo: Vesículas extracelulares Plasmáticas (EVs): La clave para la Medicina de precisión en Gliobastoma
Referencia proyecto: AC20/00024
Importe concedido: 80.949€

Background

Glioblastoma (GBM) is the most common and lethal primitive brain tumor. Treatment is standardized and insufficient since relapse and death are certain. The only way to diagnose and characterize GBM relies on imaging and surgery which are limited by specificity, sensitivity, and surgical risks. In addition, GBM inter and intra-tumoral heterogeneity, molecular dynamism and blood brain barrier shield hinder patient-tailored therapies. The effort to revolutionize the treatment should begin from the implementation of a reliable liquid biopsy thus allowing to consistentiy and non-invasively assess tumor status/molecular setup and monitor its changes. 'GBMs shed numerous extracellular vesícles (EVs) which can be exploited as biomarker and liquid biopsy medium. The relative short time from diagnosis to death offers a useful context for the examination of personalized medicine (PM) as a holistic approach to medical care.

Aims

  • To validate plasma-EVs as diagnostic-prognostic biomarker and as a liquid biopsy tool. This will allow to (1) make early diagnosis (non-invasively), (i) follow treatment response (non-invasively and consistently), (i) stratify patients by tumor behaviour, (iv) characterize GBM molecular traits (focusing on the actionable targets) and (v) monitor GBM molecular changes. The final aim is to tailor the therapeutic approach for every timepoint of the disease course, repurposing drugs and selecting the appropriate treatment at the right moment for the right patient.
  • To holistically study GBM course from diagnosis to death, focusing on plasma-EVs and implementing the principles and visions of PM.
  • To develop ethical and legal insights and instruments as to allow personalization of care.

Methodology

  • Assessment of clinical significance of plasma-EVs concentration.
  • Molecular characterization of over-time collected EVs and parental GBMs.
  • Development of ethical-legal and sex-gender instruments to allow genuine participation of GBM
    patients in PM.

 

Titulo: Intervenciones terapéuticas contra el desarrollo de resistencia a la terapia hormonal
Referencia proyecto: PI14/01328
Importe concedido: 122.815 €

El desarrollo de resistencia a la terapia continúa siendo un grave problema clínico en el tratamiento del cáncer de mama. Se ha demostrado que las células madre cancerosas (CSCs) pueden jugar un papel relevante en la iniciación de los tumores y en el desarrollo de resistencia a la terapia. En particular, nuestros datos han revelado un nuevo e interesante mecanismo de resistencia al tamoxifen en cáncer de mama que implica el enriquecimiento de la población de células madre cancerosas. Esta población se caracteriza por la alta expresión de Sox2 y la activación de la vía Wnt.

Nuestra hipótesis propone que la elevada expresión de Sox2 representa un mal pronóstico y que la inhibición de Sox2 (única o en combinación con inhibidores de Wnt) contribuirá a revertir o retrasar la aparición de recidivas. En este contexto, estudiando los mecanismos moleculares implicados en este proceso hemos observado que la elevada expresión de Sox9 mostrada en los carcinomas mamarios se encuentra localizada en las CSCs con fenotipo ALDH+, y la modulación de sus niveles afecta el contenido de CSCs y la agresividad de las células tumorales. Como complemento a estos estudios la secuenciación de miRNAs, y los resultados prometedores con el inhibidor POM, suponen un primer paso hacia la identificación de nuevas formas de regulación que puedan contribuir a mejorar nuestra capacidad de impactar a nivel clínico en el desarrollo de nuevas terapias para revertir o retrasar la resistencia a la terapia hormonal.

 

Titulo: Potencial diagnóstico y terapéutico del metabolismo en el cáncer de próstata
Referencia proyecto: PI13/00031
Importe concedido: 121.605 €

Las células tumorales reprograman su metabolismo celular para obtener beneficios más allá de la adquisición de energía, principalmente poder
antioxidante y biomoléculas para el crecimiento y proliferación celular. Asimismo, la heterogeneidad dentro de los tumores, incluyendo las
células iniciadoras de cáncer, sugiere que las poblaciones dentro del tumor podrían presentar propiedades metabólicas diferentes explotables
terapéuticamente. En nuestro primer proyecto financiado por el ISCIII, hemos demostrado que determinadas rutas metabólicas son ciertamente
relevantes para el funcionamiento de células tumorales así como para células madre normales y cancerosas. Estas observaciones nos obligan
a preguntarnos qué otras alteraciones metabólicas pueden presentar los tumores y cómo podemos obtener un beneficio de este conocimiento
para su uso en clínica.
El presente proyecto pretende abordar de un modo traslacional los siguientes aspectos: (i) desengranar las alteraciones metabólicas presentes
en el cáncer de próstata y su potencial terapéutico, en base a datos obtenidos en nuestro modelo murino de la enfermedad, utilizando además
biopsias humanas y líneas celulares, (ii) estudiar las características metabólicas de las células iniciadoras de tumores en cáncer de próstata,
mediante una aproximación de integración metabolómica, genómica y transcriptómica, para la mejora de la respuesta al tratamiento del cáncer
de próstata y (iii) estudiar el potencial de la metabolómica para el diagnóstico y pronóstico del cáncer de próstata, utilizando una integración
tecnológica y bioinformática novedosa.
Con todo esto, en esta propuesta hipotetizamos que el metabolismo puede servir para el desarrollo de nuevas aproximaciones diagnósticas,
pronósticas y terapéuticas en cáncer de próstata.

 

Título: Plataforma de recursos biomoleculares y bioinformáticos, PRB3
Referencia proyecto: PT17/0019/0017
Importe concedido: 120.395 €

The main objective of the Biomolecular resources platform (PRB3), is drawing up a new services platform on the basis of the five preexisting platforms: ProteoRed (proteomics), CeGen (genomics), INB (bioinformatics), BNADN (DNA bank) and BNLC (cell lines bank). This multidisciplinary platform will provide a high level technological support to the research community and, in particular, to the national health system.
The PRB3 also intends to conduct scientific and technological research activities that will allow the platform to maintain and improve its service capabilities and to advance knowledge in order to respond better and more efficiently to social needs, particularly in the health area. In addition to the research projects conducted by each of the working programs of the platform (namely proteomics, genomics, bioinformatics, DNA bank and cell lines bank), some collaborative projects –with the participation of several or all these working programs- will be carried out.
The specific objectives of the PRB3 are:
• To provide services to the research community, and in particular to the national health system, in the fields of genomics, proteomics, bioinformatics and provision of samples of tissues, cells, DNA, RNA or proteins together with its associated clinical, biological and molecular information.
• To develop scientific and technological research projects aimed to meet society´s needs, particularly in the health area.
• To carry out dissemination activities in order to promote the use of the services provided by the researchers of the national and international scientific community.
• To take educational actions in its area of activity, oriented:
• To the scientific and clinical community, in order to improve their knowledge of the applications of the techniques provided by the platform in their sphere of action,
• To the staff of the platform, in order to train highly qualified human resources.
• To promote the activity of the platform in the business sector by means of dissemination of the results of the scientific and technological activities as well as the services provided by the platform to facilitate the transfer of the research results into the society.